На момент строительства дома Вера Мухина была уже признанным художником и скульптором. В 1935—1937 годах по ее эскизам был создан монумент «Рабочий и колхозница», постаментом которого стал советский павильон на Всемирной выставке в Париже. Среди других значительных работ художницы — декоративная группа «Хлеб» и портрет полковника Б. А. Юсупова, которые сейчас находятся в Третьяковской галерее, памятник Максиму Горькому в Нижнем Новгороде.

Строительство дома-мастерской скульптора Веры Мухиной началось в 1939 году, но работы были прерваны Великой Отечественной войной. В 1944 году они возобновились, пришлось заново изготавливать и устанавливать столярные заполнения, разворованные в годы войны, производить отделку помещений и фасадов. В апреле 1947 года строительство было завершено.

Проект дома создал архитектор Сергей Замков, брат мужа Веры Игнатьевны. Но и сама Мухина принимала активное участие в разработке. Это была ее идея — разделить здание на две части: жилую и рабочую мастерскую, построенную по типу той, в которой она начинала свой творческий путь во Франции у скульптора Бурделя. Также декоративные элементы северного фасада дома — круглые медальоны и сандрики в виде греческих меандров — создавались по рисункам Мухиной.

В новый дом-мастерскую Вера Игнатьевна Мухина переехала с сыном и внучкой в 1947 году и прожила там до своей смерти в 1953 году. В мастерской она работала над конкурсным проектом памятника Юрию Долгорукому в Москве, памятниками А. М. Горькому в Москве и Горьком, скульптурной композицией «Мир» для планетария в Сталинграде, памятником П. И. Чайковскому в Москве.

После смерти знаменитого скульптора жилая часть мастерской была сохранена за ее семьей. На первом этаже заложили дверной проем, который окончательно разделил дом на две части. Это объясняется тем, что строительство мастерской финансировала Государственная Третьяковская галерея, а жилую часть возводили на личные средства Веры Игнатьевны. Сейчас там живут наследники Веры Мухиной — ее внучка с мужем и правнуком. А помещения мастерской принадлежат Всероссийскому художественному научно-реставрационному центру (ВХНРЦ) имени академика И. Э. Грабаря.

До 1960 года мастерская оставалась примерно такой же, как при Вере Игнатьевне. А потом ее начали переделывать: возвели антресоли по двум сторонам от витражного окна и вдоль стены напротив витража, сделали новое покрытие пола, которое скрыло под собой поворотный круг для скульптур, заделали оконные проемы, выходящие в помещение мастерской из комнат второго этажа. Впоследствии в здании не раз проводились мелкие ремонтные работы, в конце 2000-х годов в нем заменили стропильные конструкции и кровельное покрытие.

Вера Мухина завещала не устраивать музей в самой мастерской, а сохранить за помещением статус творческого пространства и позволять студентам Суриковского художественного института работать здесь над своими выпускными произведениями. Сейчас там находится один из отделов Всероссийского художественного научно-реставрационного центра имени академика И. Э. Грабаря — иконотека реставратора и художника Адольфа Овчинникова, собраны копии древнерусских артефактов, проходят выставки, читают лекции, в том числе будущим художникам, как того и хотела Вера Игнатьевна.

В 2018 году здание отреставрировали. Памятник архитектуры вновь открылся для выставок и работ по восстановлению живописи. Дом-мастерская скульптора Веры Мухиной стал лауреатом конкурса «Московская реставрация» в номинациях «Лучшая организация ремонтно-реставрационных работ» и «Научно-методическое руководство при проведении работ».

В жилой части дома специалисты отреставрировали деревянную лестницу, а в мастерской скульптора — витражное окно и прозрачный стеклянный купол. Металлические балки светового фонаря укрепили, очистили и покрасили. Сохранившиеся элементы деревянных рам витража отреставрировали, а утраченные восстановили по имеющимся образцам. В порядок привели и фасады дома: очистили от грязи и пыли, сняли растрескавшуюся штукатурку, а затем выровняли и покрасили в желтый цвет. Декоративные элементы, украшающие стены дома, покрасили в белый цвет. Впервые за долгие годы был укреплен фундамент здания и отремонтирована ограда вокруг прилегающей территории. Во всем доме установили современную пожарную сигнализацию, поменяли систему отопления и электрику. В жилом помещении и в мастерской выровняли и покрасили стены, а потолочные карнизы отреставрировали. Уцелевшие части паркетного покрытия восстановили, а недостающие элементы восполнили новыми.

После вскрытия полов открылось нечто похожее на люк со сложной системой замковых передач. Многие решили, что под домом был зарыт танк во время Великой Отечественной войны. Но наследники и реставраторы разъяснили, что это станок, которым Вера Игнатьевна планировала поворачивать огромные монументальные скульптуры и осматривать их с небольшого балкона, встроенного в двухсветную комнату мастерской.

В 2022 году в Москве утвердили предмет охраны дома-мастерской. В документе перечислены и описаны все характеристики и ценные элементы: конструкция крыши и треугольное окно на ней (световой фонарь), капитальные стены, перегородки, перекрытия и деревянная парадная лестница с балюстрадой. Особое внимание уделили описанию поворотного круга для скульптур в полу зала мастерской, его местоположению и конструкции.